Il COVID-19 (agente della malattia: SARS-CoV-2) non è apparso ex nihilo alla fine del 2019. È stato preannunciato dallo scoppio della SARS (sindrome respiratoria acuta grave) nel 2002 e dalla MERS (sindrome respiratoria mediorientale) dieci anni dopo. La SARS (SARS-CoV) si è diffusa dal Guangdong a Singapore e Toronto all’inizio del 2003, ma è stata contenuta da misure di sanità pubblica rapide ed efficaci. Tuttavia, 774 pazienti su una popolazione di 8.098 casi segnalati sono morti (9,6%). Il tasso di mortalità per la MERS (MERS-CoV), che non è trasmissibile come la SARS, è stato di circa il 34% su una popolazione di circa 2.600 persone. Il tasso di mortalità per il COVID-19 è molto più basso rispetto a quello della SARS o della MERS, ma l’attuale pandemia ha ucciso più di 20 milioni di persone in tutto il mondo . Tutte e tre le malattie sono causate dai coronavirus, riconosciuti come agenti patogeni virali nei vertebrati fin dal 1949 , e probabilmente anche prima.
Quello che segue è un tentativo di mettere il COVID-19 in un contesto basato su una considerazione mirata di una letteratura sul coronavirus che è diventata piuttosto ampia (e intrattabile) negli ultimi cinque anni. Le mie premesse sono che l’unico modo per affrontare correttamente un problema scientifico è tornare alle origini in modo che le fondamenta della ricerca attuale siano il più solide possibile. Nella mia esperienza nella scienza biomedica, questo è l’unico modo per fare scoperte significative, piccole o grandi. Altrimenti, lo scienziato sta solo mettendo mattoni su una pila con poca attenzione a come si incastrano tra loro. [1] Questo saggio è solo questo, e un tentativo, e mi aspetto che nei prossimi anni emerga una copertura più completa da diverse prospettive, scientifiche e politiche.
Iniziamo con la risposta alla SARS dal punto di vista di un esperto di malattia da coronavirus nel pollame. La prima malattia da coronavirus nei vertebrati è causata da quello che oggi è noto come virus della bronchite infettiva (IBV): sviluppo del vaccino contro la sindrome respiratoria acuta grave: esperienze di vaccinazione contro il coronavirus della bronchite infettiva aviaria (D. Cavanagh, 2003; Institute of Animal Health, attualmente Pirbright Institute ). Fino alla SARS, i coronavirus umani causavano solo lievi infezioni delle vie respiratorie superiori. Questo documento è rappresentativo di diversi pubblicati dopo l’epidemia di SARS che affrontavano come l’esperienza precedente con l’IBV dovrebbe essere utile per affrontare la grave malattia da coronavirus negli esseri umani. Questa revisione è particolarmente rilevante perché si concentra sui vaccini contro la malattia da coronavirus e la risposta primaria al COVID-19 è stata la vaccinazione.
I coronavirus sono stati suddivisi in quattro gruppi tassonomici:
Gruppo 1: Coronavirus umano 229E, virus della peritonite infettiva felina
Gruppo 2: Coronavirus umano OC43, Coronavirus epatico murino
Gruppo 3: Virus della bronchite infettiva (IBV)
Gruppo 4: SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV
Questi virus sono divergenti e alcuni causano malattie più gravi di altri. Il coronavirus più studiato prima dell’epidemia di SARS del 2002-2003 era l’IBV, principalmente perché presenta un problema molto serio nella produzione di pollame nelle Concentrated Animal Feeding Operations (CAFO). La produzione di pollame basata sui CAFO è iniziata negli anni ’50 negli Stati Uniti.
La patobiologia dell’IBV ha molto da insegnarci sulla malattia da coronavirus e sul ruolo dei vaccini nella produzione industriale di pollame. Queste lezioni includono:
- La pratica migliore è vaccinare i polli da carne appena nati il primo giorno.
- La protezione contro le malattie dura poco e potrebbe essere necessaria una nuova vaccinazione per i polli cresciuti per più di 4-6 settimane prima della macellazione.
- La proteina spike (la proteina dell’involucro virale che assomiglia alla ” corona ” nelle micrografie elettroniche dei coronavirus) può essere utilizzata come immunogeno per i vaccini, ma una piccola divergenza nelle varianti spike dell’IBV produce una scarsa protezione incrociata. Come promemoria, il segmento esterno della proteina spike è il costrutto di espressione nei vaccini mRNA SARS-CoV-2.
- I livelli di anticorpi circolanti non sono correlati alla protezione dalle infezioni.
- I programmi richiesti per la protezione dei “greggi” di polli negli allevamenti intensivi non sono convenienti, il che richiede un rigoroso controllo delle infezioni nei grandi allevamenti di polli che possono ospitare decine di migliaia di uccelli. [2]
Pertanto, sulla base dell’esperienza con i vaccini IBV (p. 568): “L’applicazione di un vaccino SARS è forse meglio limitata a un numero minimo di individui mirati che possono essere monitorati, poiché alcune persone vaccinate potrebbero, se infettate dal coronavirus SARS , diventare asintomatiche (diffusori) del virus, rappresentando così un rischio per le persone non vaccinate”. Questa ricerca sull’IBV mostra che i vaccini contro il coronavirus possono essere sviluppati e suscitano una risposta immunitaria. Tuttavia, questa risposta immunitaria non è correlata alla protezione dalla malattia, né è duratura. Le conclusioni di Cavanagh sono particolarmente rilevanti nel 2025. Come Cavanagh ha affermato in modo prospettico sedici anni prima del COVID-19:
Se ci fosse una recrudescenza della SARS negli esseri umani (SARS-CoV-2 si qualifica), ci si aspetterebbe che le autorità mettessero rapidamente in atto le varie misure di sorveglianza e controllo che si sono dimostrate efficaci all’inizio del 2003. Se fossero stati sviluppati vaccini, la vaccinazione potrebbe essere inclusa, in particolare per gli operatori sanitari e i contatti nella comunità più ampia. I coronavirus possono stabilire infezioni persistenti (in cui il virus può evolversi) in almeno una parte dei loro ospiti, con conseguenti escretori asintomatici cronici, con conseguenti problemi di contenimento della malattia. Per questo e altri motivi, la decisione di applicare un vaccino contro la SARS non sarebbe presa alla leggera. Tuttavia, quale tipo di vaccino potrebbe essere utilizzato?
I vaccini basati sull’mRNA non erano menzionati vent’anni fa. Ma come notato sopra, la proteina spike potrebbe non essere il miglior immunogeno da usare:
Se il coronavirus SARS (SARS-CoV-2) dovesse riemergere negli esseri umani, la sua proteina S1 potrebbe non essere la stessa dell’epidemia del 2002-2003. La ricerca con IBV ha indicato che differenze di solo il 5% degli amminoacidi della proteina S1 possono ridurre la protezione incrociata. Di conseguenza, le differenze S1 tra gli isolati del coronavirus SARS non devono essere considerate con compiacimento. La scoperta che la proteina N IBV (principale proteina strutturale del virione infettivo) svolge un ruolo benefico nell’immunità suggerisce che la proteina N del virus SARS non dovrebbe essere trascurata in un programma di sviluppo del vaccino SARS.
Questo articolo, pubblicato nel 2003 e basato su una solida base di patobiologia del coronavirus, riassume in modo chiaro la cronaca di una pandemia predetta. Non è stato un caso isolato.
Un’altra prospettiva può essere trovata in SARS: Future Research and Vaccine (2004) di Yu-Lung Lau dell’Università di Hong Kong, Queen Mary Hospital . Il professor Lau nota all’inizio che “la SARS è una nuova malattia infettiva del 21° secolo che ha un potenziale pandemico” e che “l’elevata morbilità e mortalità di queste infezioni potenzialmente pandemiche richiede una rapida risposta della ricerca per sviluppare un trattamento antivirale efficace e un vaccino”. La SARS è stata fermata dalla sorveglianza epidemiologica e dal controllo delle infezioni. Si noti che il trattamento viene prima dei vaccini nelle raccomandazioni originali del NIAID (maggio 2003):
- Ricerca clinica: come si presenta la malattia e come può essere gestita in clinica?
- Epidemiologia: come si trasmette la malattia (ad esempio tramite fomiti, goccioline, aerosol) e quali interventi non farmacologici possono prevenirne la trasmissione (mascherine, filtraggio dell’aria)?
- Diagnostica: come viene identificata la malattia in un paziente?
- Terapie: quali interventi farmacologici possono essere utilizzati?
- Vaccini: qual è l’approccio migliore ai vaccini contro il coronavirus?
Il motivo per cui si usano gli antivirali è innanzitutto che con la SARS “una fase replicativa virale iniziale di circa 10 giorni è seguita da una fase immunopatologica… (e)… la risposta immunopatologica è innescata dagli antigeni virali, quindi il trattamento più strategico è quello di fermare la replicazione virale nella fase iniziale della malattia in modo che il picco di carica virale e il danno successivo siano ridotti al minimo”. Pertanto, le priorità della ricerca futura dovrebbero concentrarsi sullo screening dei farmaci antivirali. Esistono ampi precedenti scientifici per i target dei farmaci, tra cui:
- Legame del virus alle cellule bersaglio.
- Fusione della membrana virale con quella cellulare per consentire l’ingresso della particella infettiva nella cellula.
- Inibitori dell’RNA polimerasi RNA-dipendenti per prevenire la replicazione del genoma del coronavirus.
- Inibitori della proteasi per inibire la maturazione delle particelle virali funzionali nella cellula infetta.
Questi obiettivi costituiscono la base della terapia anti-HIV che ha reso l’AIDS una condizione gestibile per coloro che sono abbastanza fortunati da ricevere HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva, ora chiamata ART). [3] Non c’è motivo in linea di principio per cui questo non funzionerà per i coronavirus. Inoltre, è ancora molto chiaro che i vaccini contro i coronavirus rimangono problematici, in quanto l’immunità duratura ai coronavirus attraverso una precedente esposizione o vaccini non è stata dimostrata in modo coerente nelle malattie da coronavirus. Dato ciò che (dovremmo) sapere sulla patobiologia del coronavirus, un’operazione Warp Speed per i farmaci antivirali SARS-CoV-2 sarebbe stata il partner più forte con il rapido sviluppo di vaccini mRNA COVID-19.
Pertanto, l’enfasi schiacciante sui vaccini per il COVID-19 è stata sconcertante da una prospettiva scientifica. Non solo gli scienziati biomedici e coloro che lavorano in BioMedicina (Big Pharma/Big Medicine) dovrebbero conoscere le basi scientifiche della patobiologia del coronavirus, ma sta diventando sempre più chiaro che la patologia immunitaria è anche associata all’infezione da SARS-CoV-2. Naturalmente, questo era ben compreso per SARS-CoV quando Yu-Lung Lao ha pubblicato la sua revisione:
Poiché la risposta immunitaria potrebbe svolgere un ruolo nella patogenesi della SARS, bisogna essere cauti sulla possibilità di un potenziamento della malattia nei soggetti immunizzati. Ciò è effettivamente accaduto per un vaccino sperimentale diretto contro il virus della peritonite infettiva felina, che è un coronavirus. Pertanto, è stata sollecitata cautela nello sviluppo di vaccini contro la SARS.
La ricerca sta iniziando a dimostrare che l’esaurimento delle cellule T e il danno a lungo termine del sistema immunitario seguono l’infezione da SARS-CoV-2, specialmente nelle persone con Covid lungo. Inoltre, il test appropriato dei candidati vaccini contro la SARS e, per estensione, contro la SARS-CoV-2 richiederebbe un modello animale che riproduca la grave malattia da coronavirus negli esseri umani. Durante la ricerca iniziale su un vaccino contro la SARS, sono stati utilizzati macachi dopo essere stati utilizzati per confermare il postulato finale di Koch secondo cui la SARS-CoV è l’agente eziologico della SARS. [4] Tuttavia, queste scimmie non hanno sempre riepilogato lo stato della malattia negli esseri umani. Le prime ricerche sui vaccini mRNA per il COVID-19 hanno utilizzato macachi rhesus come primati non umani sperimentali.
Dove andiamo da qui? Niente di quanto detto sopra ha lo scopo di gettare discredito, ma è necessario notare che gli attuali vaccini COVID-19 sono una soluzione tecnica affrettata e improbabile per un problema che non necessariamente doveva esistere. COVID-19 è la terza grave epidemia di coronavirus dal 2002. Come è stato notato da molti, c’erano tutte le ragioni per aspettarsi un’altra epidemia di coronavirus, una che potrebbe essere peggiore di SARS o MERS. Finora, SARS-CoV-2 è l’agente di una pandemia mondiale e sono state identificate nuove mutazioni che rendono il virus più trasmissibile e/o virulento. Data l’apparente imprevedibilità del corso di un’infezione da coronavirus (il raffreddore di un comune raffreddore, danni agli organi diffusi e duraturi, la morte), non c’è una buona ragione per cui i coronavirus non siano rimasti un impegno continuo nella ricerca biomedica sin dall’originale epidemia di SARS.
Ma l’istituzione della ricerca chiaramente non ha risposto come necessario. Ciò è illustrato nella figura seguente, che è una semplice misura (basata sulle voci in PubMed ) della ricerca su SARS, MERS e COVID-19 dall’epidemia originale di SARS. Come previsto, c’è stato un picco negli articoli di ricerca sulla SARS nel 2003 e nel 2004, seguito da un declino a una baseline relativamente bassa per una malattia così grave>Lo stesso è accaduto per MERS a partire dal 2013.
Il picco di pubblicazioni iniziato nel 2019 coincide con il COVID-19 (“SARS” come in SARS-CoV-2 sarebbe stato incluso nella maggior parte degli articoli di ricerca sul COVID-19). Dato il decorso clinico di SARS e MERS, queste due malattie da coronavirus avrebbero dovuto ricevere maggiore attenzione. La ricerca continua sulla patobiologia virale utilizzando sistemi modello appropriati, in particolare sugli antivirali per i coronavirus umani, avrebbe dovuto essere una priorità elevata dell’Organizzazione mondiale della sanità e degli Istituti nazionali di sanità degli Stati Uniti e di organizzazioni simili in altri paesi con solide infrastrutture di ricerca biomedica. Ahimè, questa è stata la strada non intrapresa.
Il picco di pubblicazioni sul COVID potrebbe rappresentare un tentativo da parte dell’establishment della ricerca di “recuperare” come complemento dell’Operazione Warp Speed , ma è quasi certamente dovuto ai cambiamenti nel settore delle pubblicazioni scientifiche nell’era dell’accesso aperto della revisione paritaria pro forma in un ambiente pay-to-publish in cui il numero di articoli supera il contenuto per coloro che valutano la cosiddetta produttività. Si noti che la scala dell’asse y nel pannello A è 1/100 del pannello B. Che negli ultimi cinque anni siano stati pubblicati 454.000 articoli legittimi sul COVID è inconcepibile. A titolo di confronto, al 23 febbraio 2025, ci sono 184.856 articoli sull’HIV/AIDS in PubMed negli ultimi 43 anni.
Dove ci porta tutto questo? Il COVID-19 non è scomparso (4.934 decessi fino al 15 febbraio 2025) e la stagione attuale è stata una delle peggiori per le infezioni respiratorie degli ultimi anni. I vaccini contro il SARS-CoV-2 moderano il decorso della malattia in alcuni pazienti. Ma non prevengono la malattia o la sua trasmissione, contrariamente a quanto affermato dai politici durante il culmine della pandemia. Un anno fa è apparso un articolo su Cell Host and Microbe intitolato Rethinking next-generation vaccines for coronaviruses, influenzaviruses, and other breathing infections (gli autori sono ben noti e certamente conoscono le malattie infettive). Un ottimo articolo nel suo genere, vale la pena di citare per intero l’Abstract/Summary:
I virus che si replicano nella mucosa respiratoria umana senza infettare a livello sistemico, tra cui l’influenza A, la SARS-CoV-2, i coronavirus endemici, il RSV e molti altri virus del “raffreddore comune”, causano una mortalità e una morbilità significative e sono importanti problemi di salute pubblica. Poiché questi virus generalmente non provocano da soli un’immunità protettiva completa e duratura, non sono stati finora controllati efficacemente da vaccini autorizzati o sperimentali. In questa revisione, esaminiamo le sfide che hanno impedito lo sviluppo di vaccini respiratori efficaci per le mucose, sottolineando che tutti questi virus si replicano estremamente rapidamente nell’epitelio superficiale e vengono rapidamente trasmessi ad altri ospiti, entro una stretta finestra temporale prima che le risposte immunitarie adattive siano completamente organizzate. Discutiamo possibili approcci allo sviluppo di vaccini di nuova generazione contro questi virus, tenendo conto di diverse variabili come la configurazione dell’antigene del vaccino, la dose e l’adjuventing, la via e la tempistica della vaccinazione, il richiamo del vaccino, le terapie aggiuntive e le opzioni per le politiche di vaccinazione della salute pubblica. (enfasi aggiunta)
Sì, è noto da tempo che questi agenti del comune raffreddore, dell’influenza, della SARS, della MERS e del COVID-19 sono obiettivi scarsi per i vaccini perché è difficile stabilire un’immunità duratura a questi patogeni, sia tramite infezione che tramite vaccinazione. Tuttavia, l’obiettivo rimane: sviluppare un vaccino! Forse un vaccino intranasale con virus ucciso o attenuato funzionerà. Alla fine.
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L’obiettivo è nobile, ma non a scapito di altri approcci che sono noti per funzionare, tra cui farmaci antivirali e invenzioni non farmaceutiche. La chiusura epistemica [5] che ha portato all’enfasi schiacciante sulla vaccinazione come unica vera soluzione al COVID-19 è stata sfortunata ma comprensibile a diversi livelli. I vaccini a mRNA erano la “novità” nella biologia molecolare biomedica e gli scienziati erano entusiasti di estendere questa tecnologia alla clinica. Il fatto che i vaccini a mRNA non avessero ancora dimostrato di funzionare contro le malattie umane (ad esempio, il virus Zika) era solo un dettaglio tecnico in attesa di una soluzione inevitabile. Si diceva anche che i vaccini a mRNA fossero sintonizzabili su nuove varianti in tempo reale, sebbene non sia mai stato spiegato molto bene come i vaccinologi potessero tenere il passo con la variazione casuale nel SARS-CoV-2 (a mia conoscenza). E infine, i vaccini a mRNA erano molto redditizi ma forse non una buona decisione aziendale, come notato qui (paywall) e da una prospettiva diversa e più critica, qui . Non è un caso che l’operazione Warp Speed sia stata una partnership pubblico-privata che ha favorito Big Pharma e Big Medicine.
Infine, il fatto che questi vaccini a mRNA non abbiano funzionato come ci si aspetta dai vaccini nella prevenzione di una malattia molto grave e seriamente destabilizzante ha ringiovanito un movimento anti-vaccino il cui momento è arrivato. Ci vorrà un grande sforzo per evitare questo Slough of Despond politico e scientifico nei prossimi mesi e anni. Ne parleremo di più nelle puntate future, ma dovremmo anche ricordare che ci siamo già passati . E che la soluzione al COVID-19 e ad altre pandemie che sicuramente arriveranno richiederà che la scienza biomedica ricordi il suo passato mentre pianifica il suo futuro.
Appunti
[1] Per essere onesti con coloro che perseguono una carriera scientifica accademica, è improbabile che le proposte innovative ben progettate vengano finanziate in un ambiente in cui i tassi di successo variano dal 9% al 20%. Sono un aneddoto “n = 1”, ma quando ho tentato di andare oltre l’attuale saggezza convenzionale in una domanda di sovvenzione e ho fatto riferimento a un articolo fondamentale pubblicato su Science nel 1945 da un pioniere della biologia cellulare prima che la biologia cellulare fosse una disciplina, un revisore era “non impressionato” dal fatto che un articolo così vecchio potesse essere rilevante. Noto che il primo “articolo simile” a questo link di Novikoff era The essential role of integrative biomedical sciences in protecting and contributing to the health and well-being of our nation . Questa è una dichiarazione perfetta del ruolo della scienza biomedica disinteressata, specialmente nell’attuale clima politico.
[2] Ho visitato due CAFO per la produzione industriale di carne suina. Non si poteva entrare nelle varie aree di confinamento senza indossare tute e stivali di gomma e camminare in un bagno disinfettante. I maiali producono escrementi tanto quanto gli esseri umani, o anche di più, per individuo, quindi le “lagune di rifiuti” annesse sono un’altra questione orribile. Non è così che dovrebbe essere allevato il bestiame, e coloro che si oppongono a tali pratiche hanno ragione. Tuttavia, la soluzione è tornare a un futuro rappresentato da White Oak Pastures e simili fattorie legittime invece che dai sogni febbrili di George Monbiot . Il primo è sostenibile e quando esteso a tutto il Nord del mondo sarà accessibile man mano che il mondo diventa più piccolo e le economie più locali e regionali nell’imminente scomoda apocalisse . L’altro, descritto da Monbiot in Regenesis , non è né sostenibile né accessibile. Non è certamente accettabile.
Un’apocalisse scomoda
[3] L’HIV è un retrovirus e inserisce il suo genoma nel DNA della cellula ospite. I coronavirus non lo fanno, ma l’infezione da coronavirus può persistere nell’ospite proprio come l’HIV e altri virus (ad esempio, l’herpes). I processi di ingresso virale, replicazione del genoma e assemblaggio virale sono simili, tuttavia, e sono buoni bersagli farmacologici. La profilassi pre-esposizione ( PrEP ) contro l’HIV è ora possibile anche per coloro che possono permettersela.
[4] Postulati di Koch (versione forte): (1) Il microrganismo deve essere trovato in abbondanza in tutti gli organismi che soffrono della malattia ma non deve essere trovato negli organismi sani. (2) Il microrganismo deve essere isolato da un organismo malato e coltivato in coltura pura. (3) Il microrganismo (dalla coltura pura) deve causare la malattia quando inoculato in un organismo sano. (4) Il microrganismo deve essere nuovamente isolato dall’ospite sperimentale inoculato e malato e identificato come identico all’agente causale specifico originale.
[5] In prosa, come avrebbe potuto dire uno dei miei insegnanti preferiti: se uno scienziato A conosce i vaccini e sa che un vaccino è la cura per la malattia X, allora lo scienziato A sa come curare (o prevenire) la malattia X. Che la saggezza più antica sia incoerente con questo non ha importanza. La chiusura epistemica ha condotto la scienza biomedica verso altri percorsi “improduttivi”, tra cui l’ipotesi della dieta-cuore che ha portato alla demonizzazione di una dieta equilibrata e onnivora e ha causato un’epidemia di obesità; e l’ipotesi della cascata amiloide del morbo di Alzheimer, che deve ancora suggerire un intervento efficace per l’AD. Il mio primo e indispensabile mentore nella scienza, un enzimologo della vecchia scuola, non ha mai trasceso la sua certezza epistemica che solo gli enzimi (proteine) potessero avere attività catalitica e nulla avrebbe potuto convincerlo del contrario, anche dopo che Thomas R. Cech e Sidney Altman hanno ricevuto il premio Nobel per la chimica per la loro scoperta dell’RNA catalitico . Tuttavia, potremmo aver bisogno di qualche altro saggio proveniente da un altro mondo.
Autore
KLG, ha ricoperto posizioni accademiche e di ricerca in tre facoltà di medicina degli Stati Uniti dal 1995 ed è attualmente professore di biochimica e preside associato. Ha svolto e diretto ricerche sulla struttura, funzione ed evoluzione delle proteine; adesione e motilità cellulare; il meccanismo delle proteine di fusione virali; e assemblaggio del cuore dei vertebrati. Ha prestato servizio in commissioni di revisione nazionali di agenzie di finanziamento pubbliche e private e la sua ricerca e quella dei suoi studenti è stata finanziata dall’American Heart Association, dall’American Cancer Society e dai National Institutes of Health.
https://www.asterios.it/catalogo/la-pandemia-della-paura
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