Prima parte: l’editing genetico come cura per le malattie genetiche
La recente politica della scienza americana è stata estremamente deprimente, e la scorsa settimana ho promesso di parlare delle recenti novità nella scienza di base e clinica. Non riesco a pensare a niente di meglio di un bambino curato con successo per una rara mutazione letale. Questo successo può portare a un’era di medicina genetica in cui la maggior parte degli errori congeniti del metabolismo, un termine elegante per indicare le mutazioni, può essere trattata.
I primi errori congeniti del metabolismo furono descritti nel primo decennio del XX secolo da Sir Archibald Garrod, molto prima che si comprendesse la natura fisica del gene. Ora conosciamo i geni, per la maggior parte, e anche come sostituire o modificare i geni mutanti. È ancora presto, ma il potenziale rappresentato dall’editing genetico qui descritto supera la terapia genica tradizionale e, nelle parole degli autori dell’articolo qui descritto, “può potenzialmente affrontare oltre il 90% delle varianti patogene nelle malattie genetiche che, sebbene rare individualmente, colpiscono collettivamente centinaia di milioni di persone in tutto il mondo”.
Questo caso è stato pubblicato il 15 maggio 2025 sul New England Journal of Medicine : Patient-Specific In Vivo Gene Editing per il trattamento di una malattia genetica rara [a pagamento, ma accessibile previa registrazione; il comunicato stampa del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) è disponibile qui ]. Questa è la straordinaria storia di Baby KJ, nato con una rarissima carenza dell’enzima carbamil-fosfato sintetasi 1. Quell’essenziale carenza significa che una persona con questa carenza non riesce a eliminare l’ammoniaca, un sottoprodotto del metabolismo proteico. La carenza precoce di CPS-1 ha un tasso di mortalità di circa il 50% nell’infanzia. Chi non muore precocemente corre un grave rischio di lesioni cerebrali ed epatiche irreversibili a causa degli elevati livelli di ammoniaca. Il ciclo dell’urea è descritto qui , per chi desidera una breve lezione di biochimica.
La cura definitiva per Baby KJ sarà probabilmente un trapianto di fegato, ma il danno cerebrale di solito si verifica prima che un paziente con le stesse condizioni di Baby KJ raggiunga dimensioni sufficienti per il trapianto. I medici di Baby KJ, in un team di 45 membri, hanno sviluppato il suo piano di trattamento in meno di sette mesi e, a metà dell’ottavo mese di vita, ha ricevuto la seconda dose del trattamento. La natura di questo trattamento potrebbe consentire dosi ripetute della terapia, eliminando così la necessità di un eventuale trapianto di fegato. Dopo il trattamento, Baby KJ ha iniziato ad assumere una maggiore quantità di proteine alimentari e la sua dose di farmaci per l’assorbimento dell’azoto è stata ridotta a metà della dose iniziale. Finora non si sono verificati eventi avversi. Baby KJ sarà monitorato per un lungo periodo di follow-up, ma al momento è un bambino sano con genitori felici e tre fratelli felici.
Il trattamento di Baby KJ è una forma di “tecnologia di editing genetico programmabile basata su brevi ripetizioni palindromiche raggruppate e regolarmente intervallate (CRISPR)”. Da dove ha avuto origine CRISPR? Dai batteri. Questi procarioti unicellulari utilizzano diverse strategie per proteggersi da agenti patogeni come i virus batterici che uccidono le cellule batteriche proprio come uccidono le cellule vegetali e animali. Una di queste è CRISPR, per la quale Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 2020. Un’altra sono gli enzimi di restrizione batterici, che sono le “forbici magiche” che tagliano il DNA estraneo in punti specifici e lo rendono non funzionale nella cellula ospite. Hamilton Smith, Daniel Nathans e Werner Arber hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1978 per la scoperta degli enzimi di restrizione e per aver dimostrato la loro utilità per la mappatura del genoma virale e l’ingegneria genetica. Senza enzimi di restrizione e gli altri enzimi essenziali per la manipolazione del DNA in provetta, la clonazione genica è inconcepibile. L’ingegneria genetica non si sarebbe sviluppata in questo modo, e probabilmente non lo sarebbe mai stata.
Gli autori concludono quanto segue:
Terapie simili a quella di Baby KJ potrebbero essere sviluppate per centinaia di difetti congeniti del metabolismo epatico… l’editing genetico correttivo si presta a una rapida personalizzazione per i singoli pazienti grazie alla natura di piattaforma della tecnologia. I componenti comuni tra le terapie di editing genetico potrebbero includere la stessa formulazione di nanoparticelle lipidiche e mRNA, con il gRNA (RNA guida) personalizzato per la variante di ciascun paziente.
Abbiamo valutato l’efficacia dell’editing (della terapia) nei topi e la sicurezza nei primati non umani. Tali studi potrebbero non essere necessari per futuri trattamenti specifici per ciascun paziente; forse studi basati su cellule sarebbero sufficienti. Sebbene (la terapia) sia stata sviluppata in condizioni di emergenza per una devastante malattia metabolica a esordio neonatale, prevediamo che l’impiego rapido di terapie di editing genetico specifiche per ciascun paziente diventerà di routine per molte malattie genetiche.
Lo prevedo anch’io. I dettagli tecnici del trattamento di Baby KJ sono semplici ma complessi. Il link del CHOP li tratta in modo piuttosto dettagliato. Ma ciò che è molto più importante nel caso di Baby KJ rispetto ai dettagli specifici del suo trattamento è come sia stato salvato da una morte prematura grazie a una lunghissima catena di ricerche di base sulla biochimica del ciclo dell’urea, sul metabolismo e la genetica batterica, sulla genetica molecolare eucariotica e sul DNA ricombinante (clonazione), e sulla biologia molecolare del metabolismo del DNA e dell’espressione genica. Senza un solo anello di questa catena, Baby KJ sarebbe morto nel giro di pochi mesi. Come abbiamo discusso più volte qui, le scoperte più grandi sono spesso fortuite. Nessuno sapeva, in quegli inizi, che il meccanismo con cui i batteri combattono le infezioni virali e si adattano allo stress ambientale avrebbe gettato le basi per la correzione delle mutazioni negli esseri umani. Ma eccoci qui.
https://www.asterios.it/catalogo/epigenetica-il-dna-che-impara-0
E da dove è arrivato il sostegno a questa ricerca fondamentale? Dai National Institutes of Health e dalla National Science Foundation, dai loro omologhi in altri paesi e da una manciata di finanziamenti minori da parte di altri enti finanziatori. Questa serie di scoperte è iniziata dopo la Seconda Guerra Mondiale ed è proseguita ininterrottamente fino al 2024.
Possiamo concentrarci qui sui dettagli del team che ha condotto questa ricerca e considerare il supporto fornito all’articolo pubblicato sul NEJM che descrive il salvataggio di Baby KJ. L’articolo conta 45 autori:
Dott. Kiran Musunuru, MD, Ph.D. https://orcid.org/0000-0003-3298-0368 , Dott.ssa Sarah A. Grandinette, BS, Dott.ssa Xiao Wang, Ph.D., Dott.ssa Taylor R. Hudson, MS, Dott.ssa Kevin Briseno, BS, Dott.ssa Anne Marie Berry, MS, Dott.ssa Julia L. Hacker, MS, Dott.ssa Alvin Hsu, BS, Dott.ssa Rachel A. Silverstein, BS, Dott.ssa Logan T. Hille, Ph.D., Dott.ssa Aysel N. Ogul, Dott.ssa Nancy A. Robinson-Garvin, Ph.D., Dott.ssa Juliana C. Small, Ph.D., Dott.ssa Sarah McCague, MS, Dott.ssa Samantha M. Burke, BSN, Dott.ssa Christina M. Wright, Dott.ssa Sarah Bick, Dott.ssa Venkata Indurthi, Ph.D., Dott.ssa Shweta Sharma, MS, Dott.ssa Michael Jepperson, MS, Dott.ssa Christopher A. Vakulskas Italiano: https://orcid.org/0000-0001-8510-4332 , Michael Collingwood, BS, Katie Keogh, Ph.D., Ashley Jacobi, BS, Morgan Sturgeon, Ph.D., Christian Brommel, MS, Ellen Schmaljohn, Ph.D., Gavin Kurgan, Ph.D., Thomas Osborne, BS, He Zhang, Ph.D., Kyle Kinney, Ph.D. Italiano: https://orcid.org/0000-0002-1029-3279 , Garrett Rettig, Ph.D., Christopher J. Barbosa, Ph.D., Sean C. Semple, Ph.D., Ying K. Tam, Ph.D., Cathleen Lutz, Ph.D., Lindsey A. George, MD, Benjamin P. Kleinstiver, Ph.D., David R. Liu, Ph.D., Kim Ng, MD, Sadik H. Kassim, Ph.D., Petros Giannikopoulos, MD, Mohamad-Gabriel Alameh, Ph.D., Fyodor D. Urnov, Ph.D. https://orcid.org/0000-0001-7542-4084 , e Rebecca C. Ahrens-Nicklas, MD, Ph.D.
Si tratta ovviamente di un team internazionale con le seguenti affiliazioni:
- ♦ Ospedale pediatrico di Filadelfia, Filadelfia
- ♦ Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania, Philadelphia
- ♦ Istituto di genomica innovativa, Università della California, Berkeley, Berkeley
- ♦ Broad Institute del MIT e di Harvard, Università di Harvard, Howard Hughes Medical Institute, Cambridge, MA
- ♦ Ospedale generale del Massachusetts – Facoltà di medicina di Harvard, Boston
- ♦ Aldevron, Fargo, Dakota del Nord
- ♦ Tecnologie del DNA integrate, Coralville, IA
- ♦ Acuitas Therapeutics, Vancouver, BC, Canada
- ♦ Laboratorio Jackson, Bar Harbor, ME
- ♦ Danaher Corporation, Washington, DC
- ♦ Università della California, San Francisco, San Francisco
Poiché il NEJM identifica gli autori in base al titolo di studio finale, possiamo osservare che tredici (13) di questi autori hanno una laurea triennale o magistrale. Quelli che lavorano in istituzioni accademiche sono probabilmente studenti universitari o laureati o tecnici di ricerca. Quelli che lavorano nel settore biotecnologico sono scienziati dello sviluppo. Uno di loro ha una laurea triennale in scienze infermieristiche (BSN) ed è stato probabilmente l’infermiere responsabile del trattamento di Baby KJ. Gli studenti e i tecnici avrebbero ricevuto supporto dalle loro istituzioni accademiche e dal NIH. Gli altri autori avevano un dottorato di ricerca, una laurea in medicina o una laurea con dottorato di ricerca in medicina. Praticamente tutti avrebbero ricevuto supporto dal NIH durante il loro percorso di studi, proprio come il supporto per questo lavoro proviene dal NIH. Oggi ci si chiede quanti abbiano visto le loro promettenti carriere interrompersi gravemente o concludersi senza una valida ragione negli ultimi mesi, durante i quali questo articolo è stato in lavorazione al NEJM.
https://www.asterios.it/catalogo/luomo-disincarnato
La ricerca è stata supportata da sovvenzioni dei National Institutes of Health ( U01TR005355 e U19NS132301 , ai dottori Musunuru e Ahrens-Nicklas; R35HL145203 , al dottor Musunuru; U19NS132303 , al dottor Urnov; e DP2CA281401 e P01HL142494 , al dottor Kleinstiver). Contributi in natura sono stati forniti da Acuitas Therapeutics, Integrated DNA Technologies, Aldevron e Danaher. Ulteriori finanziamenti sono stati forniti dal programma di frontiera per la terapia genica per i disturbi metabolici ereditari del Children’s Hospital of Philadelphia Research Institute . Qual è il “ritorno sull’investimento” di questo lavoro? Non può essere calcolato. Ma ascoltare gli apparatchik di Trump parlare di sostenere la scienza del “gold standard” dopo la loro devastazione è dura da accettare. Il termine “Gold Standard” si riferisce a un feticcio e nient’altro, e quando applicato alla ricerca scientifica non ha alcun significato.
Il successo del trattamento dell’errore congenito del metabolismo di Baby KJ rappresenta un importante investimento produttivo per la salute e il benessere umano, generalizzabile a molti errori congeniti del metabolismo, ovvero errori genetici che necessitano semplicemente di una correzione relativamente semplice, a condizione che la correzione possa essere effettuata al posto giusto. È francamente ridicolo che gli attuali poteri forti non lo riconoscano. O che questa ricerca possa essere estesa a molti altri disturbi simili al “costo al dettaglio” di qualche F-35.
Ma eccoci di nuovo qui. Un altro punto: quando i team che conducono questa ricerca al CHOP e in altre istituzioni simili saranno sciolti per decreto, non verranno riuniti solo perché qualcuno ha avuto ripensamenti in futuro. L’entropia sociale (disordine indotto dalla dispersione) è più forte dell’entropia fisica, perché l’unica cosa necessaria per ridurre l’entropia fisica è più energia.
https://www.asterios.it/catalogo/dal-corpo-neutro-al-cyborg-postumano
Infine, per chi riesce ad accedervi, un articolo di accompagnamento tratta “la scienza alla base dello studio” in ” Personalized Gene Editing to Treat an Inborn Error of Metabolism” . Peter Marks, che si è dimesso da Direttore del Center for Biologics Evaluation and Research presso la FDA ( lettera di dimissioni , che vale la pena leggere) nel marzo 2025, ha anche un editoriale di accompagnamento su ” Progress in the Development of N-of-1 Therapy” . Osserva che “potrebbero esserci centinaia o migliaia di malattie che potrebbero essere trattate con un approccio simile” a quello descritto qui .
Sir Archibald Garrod ne sarebbe rimasto colpito, proprio come dovremmo esserlo noi.
Autore: KLG, dal 1995 ha ricoperto incarichi accademici e di ricerca in tre scuole di medicina statunitensi ed è attualmente Professore di Biochimica e Associate Dean. Ha svolto e diretto ricerche sulla struttura, funzione ed evoluzione delle proteine; adesione e motilità cellulare; il meccanismo delle proteine di fusione virale; e l’assemblaggio del cuore dei vertebrati. Ha fatto parte di comitati di revisione nazionali di agenzie di finanziamento pubbliche e private e la sua ricerca e quella dei suoi studenti è stata finanziata dall’American Heart Association, dall’American Cancer Society e dal National Institutes of Health.
Fonte: NC
Leggere articoli di KLG di grande valore su acro-polis.it ⇓
Cambiamenti climatici: dove siamo e dove stiamo andando, in cinque libri recenti
