Il vaccino a nanoparticelle protegge da uno spettro di varianti che causano COVID-19 e virus correlati

I betacoronavirus, compresi quelli che hanno causato le pandemie SARS, MERS e COVID-19, sono un sottoinsieme di coronavirus che infettano esseri umani e animali. Il vaccino funziona presentando al sistema immunitario frammenti delle proteine ​​​​spike di SARS-CoV-2 e altri sette betacoronavirus simili alla SARS, attaccati a una struttura di nanoparticelle proteiche, per indurre la produzione di un ampio spettro di anticorpi cross-reattivi. In particolare, quando sono stati vaccinati con questa cosiddetta nanoparticella a mosaico, i modelli animali sono stati protetti da un ulteriore coronavirus, SARS-CoV, che non era uno degli otto rappresentati sul vaccino delle nanoparticelle.

“Gli animali vaccinati con le nanoparticelle Mosaic-8 hanno suscitato anticorpi che hanno riconosciuto praticamente ogni ceppo di betacoronavirus simile alla SARS che abbiamo valutato”, afferma lo studioso postdottorato di Caltech Alexander Cohen (PhD ’21), co-primo autore del nuovo studio. “Alcuni di questi virus potrebbero essere correlati al ceppo che causa il prossimo focolaio di betacoronavirus simile alla SARS, quindi quello che vogliamo davvero sarebbe qualcosa che prende di mira questo gruppo di virus. Crediamo di averlo”.

La ricerca appare in un articolo sulla rivista Science il 5 luglio.

“SARS-CoV-2 si è dimostrato in grado di creare nuove varianti che potrebbero prolungare la pandemia globale di COVID-19”, afferma Bjorkman, che è anche professore del Merkin Institute e funzionario esecutivo per la biologia e l’ingegneria biologica. “Inoltre, il fatto che tre betacoronavirus — SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 — si siano riversati negli esseri umani da ospiti animali negli ultimi 20 anni illustra la necessità di produrre vaccini ampiamente protettivi”.

È necessaria una protezione così ampia, afferma Bjorkman, “perché non possiamo prevedere quale virus o virus tra il vasto numero di animali si evolveranno in futuro per infettare gli esseri umani e causare un’altra epidemia o pandemia. Quello che stiamo cercando di fare è fare un vaccino all-in-one protettivo contro i betacoronavirus simili alla SARS, indipendentemente da quali virus animali potrebbero evolversi per consentire l’infezione e la diffusione umana. Questo tipo di vaccino proteggerebbe anche dalle varianti attuali e future di SARS-CoV-2 senza la necessità di aggiornamento.”

Come funziona: un vaccino composto da domini spike di otto diversi coronavirus simili alla SARS

La tecnologia del vaccino per attaccare frammenti di un virus alle nanoparticelle proteiche è stata inizialmente sviluppata da collaboratori dell’Università di Oxford. La base della tecnologia è una minuscola struttura a gabbia (una “nanoparticella”) composta da proteine ​​progettate per avere appendici “appiccicose” sulla sua superficie, su cui i ricercatori possono attaccare proteine ​​virali contrassegnate. Queste nanoparticelle possono essere preparate per visualizzare pezzi di un solo virus (nanoparticelle “omotipiche”) o pezzi di diversi virus (nanoparticelle “a mosaico”). Quando viene iniettato in un animale, il vaccino a nanoparticelle presenta questi frammenti virali al sistema immunitario. Questo induce la produzione di anticorpi, proteine ​​del sistema immunitario che riconoscono e combattono specifici patogeni.

In questo studio, i ricercatori hanno scelto otto diversi betacoronavirus simili alla SARS, tra cui SARS-CoV-2, il virus che ha causato la pandemia di COVID-19, insieme a sette virus animali correlati che potrebbero avere il potenziale per avviare una pandemia negli esseri umani, e frammenti attaccati da quegli otto virus sullo scaffold di nanoparticelle. Il team ha scelto frammenti specifici delle strutture virali, chiamati domini di legame del recettore (RBD), che sono fondamentali per l’ingresso dei coronavirus nelle cellule umane. In effetti, gli anticorpi umani che neutralizzano i coronavirus prendono di mira principalmente gli RBD del virus.

L’idea è che un tale vaccino potrebbe indurre il corpo a produrre anticorpi che riconoscono ampiamente i betacoronavirus simili alla SARS per combattere le varianti oltre a quelle presentate sulla nanoparticella prendendo di mira le caratteristiche comuni degli RBD virali. Questo progetto nasce dall’idea che la diversità e la disposizione fisica degli RBD sulla nanoparticella concentrerà la risposta immunitaria verso parti dell’RBD che sono condivise dall’intera famiglia di coronavirus SARS, ottenendo così l’immunità a tutti. I dati riportati in Science oggi dimostrano la potenziale efficacia di questo approccio.

Progettazione di esperimenti per misurare la protezione del vaccino nei topi

Il vaccino risultante (qui soprannominato mosaic-8) è composto da RBD di otto coronavirus. Precedenti esperimenti condotti dal laboratorio Bjorkman hanno mostrato che il mosaic-8 induce i topi a produrre anticorpi che reagiscono a una varietà di coronavirus in una piastra di laboratorio (Cohen et al., 2021, Science). Guidato da Cohen, il nuovo studio mirava a basarsi su questa ricerca per vedere se la vaccinazione con il vaccino Mosaic-8 potesse indurre anticorpi protettivi in ​​un animale vivente in caso di sfida (in altre parole, infezione) con SARS-CoV-2 o SARS-CoV. Il team mirava a confrontare la quantità di protezione contro l’infezione fornita da una nanoparticella coperta da diversi frammenti di coronavirus (mosaico-8) rispetto a una nanoparticella coperta solo da frammenti di SARS-CoV-2 (una nanoparticella “omotipica”).

Il team ha condotto tre serie di esperimenti sui topi. In uno, il controllo, hanno inoculato i topi solo con la struttura della gabbia di nanoparticelle nuda senza alcun frammento di virus attaccato. Un secondo gruppo di topi è stato iniettato con una nanoparticella omotipica coperta solo da SARS-CoV-2 RBD e un terzo gruppo è stato iniettato con nanoparticelle di mosaico-8. Un obiettivo sperimentale era vedere se l’inoculazione con mosaic-8 avrebbe protetto gli animali contro SARS-CoV-2 nella stessa misura degli animali immunizzati SARS-CoV-2 omotipici; un secondo obiettivo era valutare la protezione da un cosiddetto “virus non corrispondente”, uno che non era rappresentato da un RBD sulla nanoparticella mosaic-8.

In particolare, gli otto ceppi di coronavirus che ricoprono la nanoparticella di mosaico non includevano intenzionalmente SARS-CoV, il virus che ha causato la pandemia di SARS originale all’inizio degli anni 2000. Pertanto, il team mirava a indagare anche sul grado di protezione contro una sfida con il virus SARS-CoV originale, utilizzandolo per rappresentare un betacoronavirus simile alla SARS sconosciuto che potrebbe diffondersi negli esseri umani.

I topi utilizzati negli esperimenti sono stati geneticamente modificati per esprimere il recettore ACE2 umano, che è il recettore sulle cellule umane utilizzato da SARS-CoV-2 e dai virus correlati per entrare nelle cellule durante l’infezione. In questo modello di sfida animale, i topi non vaccinati muoiono se infettati da un betacoronavirus simile alla SARS, fornendo così un test rigoroso per valutare il potenziale di protezione da infezioni e malattie negli esseri umani.

Il vaccino a mosaico protegge i topi da un betacoronavirus simile alla SARS

Come previsto, i topi inoculati con la struttura delle nanoparticelle nude sono morti quando infettati da SARS-CoV o SARS-CoV-2. I topi che sono stati inoculati con una nanoparticella omotipica ricoperta solo di SARS-CoV-2 RBDs sono stati protetti contro l’infezione da SARS-CoV-2 ma sono morti dopo l’esposizione a SARS-CoV. Questi risultati suggeriscono che gli attuali candidati al vaccino omotipico con nanoparticelle SARS-CoV-2 sviluppati altrove sarebbero efficaci contro SARS-CoV-2 ma potrebbero non proteggere ampiamente contro altri betacoronavirus simili alla SARS che attraversano i serbatoi animali o contro il futuro SARS-CoV-2 varianti.

Tuttavia, tutti i topi inoculati con nanoparticelle mosaic-8 sono sopravvissuti sia alle sfide SARS-CoV-2 che SARS-CoV senza perdita di peso o altre patologie significative.

La ricerca sui primati non umani conferma anche l’efficacia del vaccino a mosaico

Il team ha quindi eseguito esperimenti di challenge simili in primati non umani, questa volta utilizzando il candidato vaccino più promettente, mosaic-8, e confrontando gli effetti della vaccinazione con mosaic-8 rispetto a nessuna vaccinazione negli studi di challenge sugli animali. Quando sono stati inoculati con mosaic-8, gli animali hanno mostrato poca o nessuna infezione rilevabile quando esposti a SARS-CoV-2 o SARS-CoV, dimostrando ancora una volta il potenziale per il candidato al vaccino Mosaic-8 di essere protettivo per le varianti attuali e future del virus causando la pandemia di COVID-19 e contro potenziali futuri spillover virali di betacoronavirus simili alla SARS da ospiti animali.

È importante sottolineare che, in collaborazione con il virologo Jesse Bloom (PhD ’07) del Fred Hutchinson Cancer Research Center, il team ha scoperto che gli anticorpi provocati dal mosaic-8 hanno preso di mira gli elementi più comuni degli RBD in una serie diversificata di altri betacoronavirus simili alla SARS – – la cosiddetta parte “conservata” del RBD — fornendo così prove del meccanismo ipotizzato mediante il quale il vaccino sarebbe efficace contro nuove varianti di SARS-CoV-2 o betacoronavirus simili alla SARS animale. Al contrario, le iniezioni di nanoparticelle omotipiche SARS-CoV-2 hanno suscitato anticorpi contro regioni RBD principalmente specifiche del ceppo, suggerendo che questi tipi di vaccini probabilmente proteggerebbero contro SARS-CoV-2 ma non contro nuove varianti o potenziali virus animali emergenti.

Come passaggio successivo, Bjorkman e colleghi valuteranno le immunizzazioni di nanoparticelle mosaico-8 negli esseri umani in uno studio clinico di fase 1 supportato dalla Coalition for Epidemic Preparedness Initiative (CEPI). Per prepararsi alla sperimentazione clinica, che in gran parte arruola persone che sono state vaccinate e/o precedentemente infettate da SARS-CoV-2, il laboratorio Bjorkman sta pianificando esperimenti preclinici su modelli animali per confrontare le risposte immunitarie negli animali precedentemente vaccinati con un attuale COVID- 19 alle risposte in animali immunologicamente naïve rispetto all’infezione o alla vaccinazione da SARS-CoV-2.

“Abbiamo parlato della necessità di diversità nello sviluppo di vaccini sin dall’inizio della pandemia”, afferma il dott. Richard J. Hatchett, CEO di CEPI. “La svolta mostrata nello studio del laboratorio Bjorkman dimostra un enorme potenziale per una strategia che persegue una nuova piattaforma vaccinale, superando potenzialmente gli ostacoli creati dalle nuove varianti. Sono lieto di annunciare che CEPI sosterrà questo nuovo approccio alla prevenzione della pandemia nella Fase I studi clinici. La velocità accelerata raggiunta dallo studio dopo aver ricevuto il finanziamento Wellcome Leap ha facilitato il nostro rapporto con loro oggi. I dati sui primati non umani sono estremamente incoraggianti e siamo entusiasti di supportare la prossima fase delle prove”.

Wellcome Leap ha fornito finanziamenti fondamentali in un momento cruciale per accelerare lo sviluppo della tecnologia Caltech, accorciando di oltre 18 mesi i tempi per raggiungere gli studi clinici di Fase 1. Regina E. Dugan (PhD ’93), CEO di Wellcome Leap, afferma: “Questo successo di transizione precoce dimostra il valore delle partnership globali che lavorano in modo collaborativo e con l’urgenza necessaria per affrontare i futuri rischi di pandemia”.

L’articolo è intitolato “Le nanoparticelle di mosaico RBD proteggono dalla sfida di diversi sarbecovirus in modelli animali”. Neeltje van Doremalen del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (National Institutes of Health) Rocky Mountain Laboratories è un co-primo autore insieme a Cohen.

Altri coautori di Caltech sono Jennifer Keeffe, ricercatrice; Chengcheng Fan, ricercatore post-dottorato associato in Biologia e Ingegneria Biologica; Priyanthi Gnanapragasam, tecnico ricercatore; l’ex tecnico di ricerca Leesa Kakutani; Anthony P. West Jr., specialista di ricerca senior; l’ex tecnico ricercatore Yu Lee; Han Gao, tecnico di ricerca; ed ex dottoranda Claudia Jette (PhD ’22).

Altri coautori sono Allison Greaney, Tyler Starr e Jesse Bloom del Fred Hutchinson Cancer Research Center; Hanne Andersen, Ankur Sharma e Mark Lewis di BIOQUAL; Jonathan Schulz, Greg Saturday e Vincent Munster dei Rocky Mountain National Laboratories; e Tiong Tan e Alain Townsend dell’Università di Oxford.

Questo studio preclinico di convalida del vaccino è stato finanziato da Wellcome Leap e si è basato direttamente sullo sviluppo iniziale e sugli studi di prova di principio finanziati all’inizio della pandemia dal Merkin Institute for Translational Medicine del Caltech. Altri lavori in corso sul coronavirus nel gruppo Bjorkman sono supportati dalla Bill and Melinda Gates Foundation e da George Mason Fast Grants.